НИПТ ошибся: как часто ошибается тест и что делать при высоком риске

Неинвазивный пренатальный тест (НИПТ, в российских рекомендациях также НИПС) — анализ крови мамы, в которой есть фрагменты ДНК плода. Он оценивает риск хромосомных аномалий, но не ставит диагноз. Ошибки у него бывают, поэтому важно понимать, что означает «высокий риск», почему результат может не подтвердиться и что делать дальше.

Что умеет НИПТ

Российские методические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ) описывают возможности и ограничения метода так:¹

• тест можно делать с 10-й недели беременности: с этого срока ДНК плода в крови матери обычно хватает для надёжного анализа;
• наиболее высокая чувствительность — для трисомий по хромосомам 21, 18 и 13, для хромосомы 21 она составляет 99%; точнее всего тест выявляет аномалии 21-й и 18-й хромосом, а для трисомии 13 и нарушений числа половых хромосом точность ниже;
• он предназначен для выявления женщин с высоким риском и не заменяет инвазивную диагностику;
• метод не предназначен для выявления сбалансированных структурных перестроек хромосом, полиплоидии и генетических болезней, не связанных с числом хромосом.

В клинических рекомендациях Минздрава «Нормальная беременность» НИПТ после 10 недель описан как дополнительный способ оценить риск хромосомных аномалий, например после скрининга первого триместра.³

Как часто НИПТ ошибается

Самые полные российские данные — популяционное исследование Е. В. Кудрявцевой и соавторов. В нём проанализированы результаты 27 845 женщин, прошедших НИПТ в России в 2013–2018 годах.²

• Высокий риск хромосомных аномалий выявлен у 739 женщин (2,6%). Инвазивная диагностика проведена 733 из них.²
• У 12 из этих 733 женщин (1,63%) аномалия не подтвердилась: результат оказался ложноположительным.²
• Доля ложноотрицательных результатов составила 0,014%.²
• У 1322 женщин (4,7%) результат при первой сдаче получить не удалось из-за низкой доли ДНК плода.²

Как читать эти цифры. Среди женщин, получивших высокий риск и проверивших его, подтвердилось около 98,4% случаев. Но это не «точность в общей популяции»: чаще всего НИПТ делали женщинам с уже повышенным риском, средний возраст обследованных был 34,2 года, а в качестве первого теста его выбрали только 31,8%.² Исследование проводилось на базе медико-генетического центра, который выполнял часть анализов, — это стоит учитывать. Кроме того, для группы с аномалиями половых хромосом авторы не смогли оценить исход беременности и не рассчитали показатели точности.²

Почему результат может быть ошибочным

По рекомендациям РОАГ, ложноположительный результат — это высокий риск, который не подтвердился при инвазивной диагностике или по исходу беременности. Причины:¹

• плацентарный мозаицизм — набор хромосом в клетках плаценты не совпадает с набором хромосом плода;
• мозаицизм в клетках самой матери;
• «исчезающий близнец» — ДНК замершего плода в крови матери;
• опухолевые образования у матери, в том числе доброкачественные;
• особенности кариотипа матери;
• технические и биоинформатические особенности метода.

Ложноотрицательный результат (риск низкий, но аномалия есть) возможен при истинном мозаицизме плода и по техническим причинам.¹ Поэтому низкий риск не гарантирует отсутствие аномалий, в том числе по хромосомам, которые не исследовались.¹

Применение метода ограничено и в других ситуациях: при индексе массы тела матери более 30 кг/м², после переливания донорской крови, терапии чужими клетками, трансплантации органов или костного мозга. Со сроком менее 10 недель доля ДНК плода обычно ниже порога метода (около 4% при одном плоде, 8% при двойне).¹

Отдельно рекомендации предупреждают о половых хромосомах и редких аномалиях: по ним значительная доля ложноположительных результатов, а для микроделеций метод в рутинной практике не рекомендован из-за недостаточной валидации.¹

Что значит «результат не получен»

Такой исход рекомендации называют «невалидным»: риск рассчитать нельзя, например из-за низкой доли ДНК плода. Тогда нужна консультация врача-генетика или консилиума, чтобы решить, повторять ли исследование или делать инвазивную диагностику.¹ В российском исследовании повторно сдать анализ согласились 1136 женщин, и у 909 из них (80,1%) результат получили со второго раза.²

Что делать, если риск высокий

1. Не принимать решений по одному результату. Рекомендации РОАГ настоятельно советуют не проводить никаких необратимых акушерских процедур без подтверждающего диагностического исследования.¹
2. Пойти к врачу-генетику или к ведущему беременность акушеру-гинекологу. При положительном или невалидном результате консультация генетика или консилиума необходима.¹
3. Пройти инвазивную диагностику. Клинические рекомендации Минздрава при подтверждении высокого риска называют биопсию хориона, плаценты, амниоцентез и кордоцентез с цитогенетическим или молекулярно-генетическим исследованием.³ Из-за возможного плацентарного мозаицизма после НИПТ, по рекомендациям РОАГ, предпочтительнее амниоцентез, а не аспирация ворсин хориона. Ворсины допустимы в первом триместре, если на УЗИ есть маркеры аномалии и высокий риск трисомии 21 или 18.¹
4. Не оценивать результат в отрыве от УЗИ. При высоком риске по скринингу первого триместра или пороках развития на УЗИ нужна консультация генетика независимо от того, что показал НИПТ.¹

Где источники расходятся

Кому предлагать НИПТ. Авторы исследования 2019 года пишут, что ведущие эксперты признали НИПТ показанным всем беременным.² Клинические рекомендации Минздрава описывают его как дополнительный тест после скрининга первого триместра,³ а рекомендации РОАГ допускают широкое предложение только для скрининга частых аномалий (21, 18, 13).¹

Точность по половым хромосомам. В российском исследовании для этой группы точность не рассчитана,² а рекомендации РОАГ отмечают «значительную долю» ложноположительных результатов.¹